Resumen

Debido a la pandemia originada por el virus sars-CoV-2, los anticuerpos se han convertido en foco de discusión. Estas moléculas, también llamadas inmunoglobulinas, son proteínas especializadas, producidas por el sistema inmune en respuesta a la presencia de invasores extraños del cuerpo, como virus, bacterias, parásitos o cualquier otra sustancia extraña, a las cuales se les denomina antígenos. Una vez detectados, los anticuerpos se unen a estos invasores de una manera muy específica y entonces los marcan para ser destruidos. Sin embargo, existen muchas dudas sobre qué son los anticuerpos y cómo funcionan. Este documento tiene como objetivo aclarar algunas preguntas relacionadas con estas moléculas.
Palabras clave: anticuerpos, inmunoglobulinas, vacuna, virus.

Antibodies’ medical applications

Abstract

Antibodies have been the focus of discussion due to the pandemic caused by the sars-CoV-2 virus. These molecules, also called immunoglobulins, are specialized proteins produced by the immune system in response to the presence of foreign invaders of the body, such as viruses, bacteria, parasites or any other substance, which are called antigens. Once detected, the antibodies bind to these invaders in a very specific way and then mark them for destruction. However, there are many questions about what antibodies are and how they work. This document aims to clarify some questions related to these molecules.
Keywords: antibodies, immunoglobulins, vaccine, virus.

¿Qué son los anticuerpos?

Los anticuerpos son grandes estructuras proteicas, que forman parte del sistema inmune y se encuentran en la sangre, saliva, lágrimas, leche materna y mucosas. Éstos protegen a los organismos ante sustancias dañinas o patógenos, por lo que evitan las enfermedades.

Los anticuerpos están constituidos por una o más cadenas de aminoácidos y algunas de ellas tienen unidas cadenas de azúcares o sacáridos. Un aminoácido es una molécula orgánica pequeña, que contiene un grupo amino, uno carboxilo y una cadena lateral, que puede presentar diferentes características químicas. En la naturaleza existen 20 aminoácidos diferentes y son las piezas básicas que constituyen a las proteínas, al unirse entre sí por un enlace peptídico. Si imaginamos a una proteína como una cadena de perlas, cada aminoácido es representado por una perla de color diferente (ver figura 1, izquierda). Para que estas cadenas puedan realizar alguna función, la mayoría de las veces deben de adquirir una estructura tridimensional o plegamiento específico, es decir, una forma no lineal. Esta estructura tridimensional depende de los aminoácidos que la componen y de la longitud de la cadena (ver figura 1, derecha).

Figura 1. Izquierda. Cadena de aminoácidos lineal. Derecha. Cadena de aminoácidos plegada, que es como adquiere, generalmente, su actividad biológica. Cada aminoácido está representado por una perla de diferente color.

En general, los anticuerpos están constituidos por cuatro cadenas de aminoácidos: dos cadenas pesadas, que contienen un número mayor de aminoácidos, y dos cadenas ligeras idénticas. Estas cadenas se unen y forman una estructura en forma de la letra Y (ver figura 2). Las diferencias entre los aminoácidos que componen dichas cadenas brindan distintas características a los anticuerpos, como flexibilidad, distinción entre patógenos (especificidad), el tipo de respuesta que despliegan, e inclusive la forma en que se encuentran en el organismo. Los anticuerpos se dividen en dos fragmentos, el fragmento de unión al antígeno o Fab (del inglés antigen binding fragment), que se compone de la cadena ligera y la cadena pesada (ver figura 2), y el fragmento Fc (del inglés crystallizable fragment), que es la continuación de las dos cadenas pesadas, y es el que tiene la capacidad de interaccionar con otros elementos del sistema inmune (Abbas et al., 2014, p. 88).

Figura 2. Representación en esferas de un anticuerpo. Se muestran en amarillo los aminoácidos de las dos cadenas pesadas (440 aminoácidos), y en verde las dos cadenas ligeras (220 aminoácidos). La línea discontinua (rojo) indica la separación entre el fragmento Fab y el fragmento Fc.

Los anticuerpos reconocen, de manera muy específica, regiones en la superficie de los agentes externos o antígenos mediante los fragmentos Fab. Los antígenos pueden ser proteínas, carbohidratos, lípidos u otras moléculas encontradas en bacterias, hongos, parásitos, virus, productos químicos y otras sustancias que provocan que el sistema inmunológico desencadene una respuesta. Una vez unidos a los antígenos, los anticuerpos trasmiten una señal a través de la unión del fragmento Fc a receptores específicos, lo que desencadena una cascada de acciones que “vencen” al invasor. Estos receptores están localizados en la superficie de varias células del sistema inmunológico (ver figura 3). Los anticuerpos son parte del sistema inmunológico adaptativo, que reconoce y elimina patógenos específicos.

Figura 3. Esquema que muestra el reconocimiento de un agente externo o antígeno (amarillo) por un anticuerpo (azul), el cual se une al receptor de una célula del sistema inmune (rojo), mediante su fragmento Fc (azul).

Por tanto, una de las funciones principales de los anticuerpos que son secretados a la mucosa y sangre es unirse e inactivar sustancias extrañas como virus, patógenos o toxinas. La región en la superficie del virus o patógeno que es reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo, mientras que la región que reconoce al epítopo se conoce como parátopo y cada anticuerpo cuenta con dos parátopos (ver figura 4). Estos últimos reconocen de manera complementaria al epítopo, formando un complejo anticuerpo-antígeno a través de una serie de interacciones muy específicas, tal y como una llave reconoce a la cerradura. Consecuentemente, a mayor complementariedad parátopo-epítopo, el anticuerpo será más específico; por el contrario, sí no existe complementariedad no habrá reconocimiento (ver figura 4). Esta especificidad favorece, por ejemplo, que un anticuerpo reconozca al virus de la influenza y no al virus sars-CoV-2.

Figura 4. Esquema del reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo. En rosa se muestra al antígeno con su epítopo uniéndose al parátopo. El reconocimiento parátopo-epítopo es complementario. En verde y amarillo se muestran antígenos no complementarios.

¿Dónde se forman y como actúan los anticuerpos?

En los organismos existen múltiples respuestas inmunológicas, algunas de las cuales están mediadas por células y otras por proteínas. En la respuesta mediada por proteínas, también llamada respuesta humoral, se encuentran los anticuerpos.

Los anticuerpos generados en mamíferos son producidos por las células B o glóbulos blancos que se forman en la médula ósea. Estos últimos producen anticuerpos, inicialmente como receptores en su superficie, y una vez que maduran, los liberan. Cuando los antígenos son reconocidos, las células B se activan a través de un complejo mecanismo que les permite madurar y dividirse en células idénticas llamadas clon. Algunas células B derivan en células plasmáticas, que actúan como fábricas, secretando millones de anticuerpos al torrente sanguíneo y al sistema linfático, o pueden derivar en células B de memoria, que permiten una respuesta del sistema inmune en menor tiempo, cuando existe una segunda exposición al mismo antígeno (Murphy y Weaver, 2016, p. 195). Para entender la importancia de los anticuerpos, podemos pensar en personas infectadas por el Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (vih), el cual daña el sistema inmunológico al destruir sus glóbulos blancos, por lo que no se producen anticuerpos contra agentes extraños y las personas pueden, entonces, sufrir enfermedades graves.

En humanos existe un “ejercito” de diferentes tipos de anticuerpos, las inmunoglobulinas (Ig) G, D, E, A y M (ver figura 5), los cuales están caracterizados por sus cadenas pesadas y gracias a éstas se localizan en distintos lugares del organismo, en diferentes concentraciones y respuestas. Tanto IgE como IgM tienen una cadena pesada más larga que la IgG y la IgD. La IgA, por otra parte, se puede encontrar como monómero o como dímero, es decir, dos IgA unidas por otra cadena llamada J. La IgM puede formar un complejo que consta de cinco IgM y una cadena J (Alberts et al., 2002).

Figura 5. Diferentes tipos de inmunoglobulinas. La IgG, IgA e IgD cuentan con una cadena pesada más corta mientras que es más larga en la IgE e IgM. La IgA e IgM pueden formar estructuras de mayor tamaño.

La IgM es el primer anticuerpo que se genera en las células B, y es secretado en grandes cantidades. En el caso de infecciones virales, como la covid-19, éste es el primer anticuerpo en “entrar en acción”. A medida que maduran las células B, también se expresa la IgD, pero en cantidades menores.

Los anticuerpos IgG son los más importantes en la defensa contra bacterias y virus patógenos, como el sars-CoV-2 que invaden el cuerpo humano. En general, debe de trascurrir un tiempo para que sean expresados, son abundantes en circulación sanguínea y son los únicos capaces de atravesar la placenta, confiriendo inmunidad al feto. Además, se pueden unir a la superficie del patógeno para evitar que éste entre a las células humanas a replicarse, o lo marcan para que otras células lo destruyan.

Los anticuerpos IgE tienen un papel importante en la defensa contra parásitos y están implicado en respuestas alérgicas. Finalmente, el anticuerpo IgA se encuentra en las mucosas y en las secreciones como lágrimas, donde brinda protección. Recientemente, se ha reportado que los bajos niveles de IgA están asociados también con asma y repuestas alérgicas (Kim et al., 2017).

Los anticuerpos contra un patógeno requieren varios días, incluso semanas, para producirse cuando el individuo es infectado por primera vez. Sin embargo, cuando el individuo se re-expone al mismo patógeno, entonces producirá anticuerpos específicos de manera muy rápida (usualmente 24 horas). Debido a esto, necesitamos vacunas para protegernos contra algunos patógenos. Además, los anticuerpos no efectúan la misma función cuando se unen a un objetivo. Algunos cortan la infección desde un principio, neutralizando directamente al antígeno y evitando que el patógeno entre en la célula. Otros etiquetan a los invasores, de modo que algunas células del sistema inmunológico puedan eliminarlo. Otros pueden cubrir a los virus o bacterias en una capa pegajosa. Finalmente, otros anticuerpos avisan a las células inmunes llamadas macrófagos para que devoren al invasor.

Existe una clara variabilidad de la respuesta entre individuos ante un patógeno, hay algunos que producen anticuerpos de muy alta calidad, que son muy buenos para reconocer al antígeno, mientras que otros individuos producen anticuerpos que no son tan efectivos para unirse al patógeno y proporcionan sólo una protección parcial. Estos últimos pueden experimentar una infección más severa con síntomas más prolongados. Para los pacientes infectados con sars-CoV-2 no se sabe a ciencia cierta qué porcentaje está en las dos categorías mencionadas.

Los anticuerpos y sus aplicaciones médicas

Desde la antigüedad, se observó que individuos curados de algunas enfermedades eran resistentes a infecciones posteriores. También se vio que podían adquirir protección ante dichas enfermedades al ser inmunizados con una variante atenuada. En 1976 el Dr. Edward Jenner demostró que una vacuna elaborada con el virus que infecta a roedores confería inmunidad contra el virus de la viruela en humanos. Después de más de un siglo del uso de la primera vacuna, se descubrió que los organismos inmunizados contenían “sustancias activas” denominadas anticuerpos. Estas moléculas complejas, generadas por el sistema inmunológico en respuesta a la presencia de un antígeno específico, podían ser aisladas y usadas para la prevención o el tratamiento de enfermedades.

Las vacunas normalmente contienen fragmentos del patógeno para estimular al sistema inmune a producir anticuerpos antígeno-específicos y generar células de memoria. Así, los organismos se preparan para responder rápidamente ante un nuevo ataque del patógeno. En el caso del sars-CoV-2, se han producido vacunas que generan anticuerpos contra la proteína S (espícula o spike), que sobresale en la superficie del virus.

Actualmente, científicos y empresas farmacéuticas buscan producir, en grandes cantidades, anticuerpos que reconozcan epítopos específicos para imitar o desencadenar la respuesta del sistema inmunológico. Los anticuerpos pueden ser policlonales cuando reconocen el mismo antígeno, pero diferente epítopo (fuerza y especificidades diferentes) o monoclonales que sólo reconocen un epítopo (Ecker et al., 2015). En aplicaciones médicas se busca que los anticuerpos sean monoclonales y son generados de dos maneras: a partir de una tecnología llamada hibridoma, donde las células B que producen al anticuerpo deseado son fusionadas con células cancerígenas, dando como resultado células inmortales que producen anticuerpos de manera constante (Ghahane et al., 2017), o mediante el uso de técnicas de biología molecular, en las que se obtienen construcciones genéticas que son introducidas en células animales o bacterianas, para ser traducidas como el anticuerpo deseado (Buss et al., 2012).

La producción de anticuerpos por biología molecular es más sencilla, aunque no siempre se obtiene la afinidad esperada, es decir, el anticuerpo no se une fuertemente a su antígeno. Sin embargo, una vez obtenida la afinidad deseada, los anticuerpos pueden ser fusionados con otras proteínas permitiendo que se emita una señal cuando el anticuerpo reconoce al antígeno; esta señal puede ser un cambio de color, o bien la emisión de fluorescencia. Tal es el caso de los anticuerpos que se usan para detectar sars-CoV-2 mediante inmunoensayos.

De los anticuerpos, la IgG ha sido el más investigado, razón por la cual se ha obtenido una gran diversidad de éstos con diferentes especificidades y afinidades. Algunos de ellos han sido empleados en diversas terapias, al suministrarse completos o en fragmentos, dependiendo del antígeno blanco y de la respuesta que se busque obtener. No obstante, existen algunas limitantes para su uso, debido a que no se conocen completamente algunas de sus características, como su comportamiento en diferentes soluciones, o bien el efecto de sus secuencias de aminoácidos en cada organismo.

En el área diagnóstica, los anticuerpos se emplean en la detección de enfermedades o para determinar el estado de salud de un individuo. Algunos ejemplos son la detección de patógenos (parásitos, virus y bacterias), cáncer, autoinmunidad, embarazo, niveles hormonales, entre otros. Actualmente, algunas pruebas diagnósticas están enfocadas para su uso por personas no especializadas, de manera que puedan ser adquiridas comercialmente en farmacias o centros de distribución, como es el caso de las pruebas de embarazo. No obstante, la gran mayoría dependen de personal capacitado y certificado en los métodos de laboratorio, ya que estos últimos son más precisos y cuantificables al reportar valores numéricos. En el caso de la covid-19, se emplean pruebas rápidas de antígeno para detectar presencia del sars-CoV-2, o las pruebas rápidas de sangre, para saber si el individuo tiene presencia de anticuerpos contra sars-CoV-2.

En el campo terapéutico, los anticuerpos se suministran directamente al individuo para contener enfermedades o mejorar su salud. Algunos anticuerpos han sido empleados en el tratamiento de personas con asma, cáncer, artritis reumatoide, Alzheimer, como antídotos contra venenos o al estimular su producción, como en la tuberculosis y el sarampión. Este último método también puede prevenir el desarrollo de algunas enfermedades, y esto se hace suministrando el antígeno en pequeñas cantidades (Matsuoka et al., 2013). Sin embargo, existen incógnitas alrededor de los anticuerpos, por ejemplo, cómo las células discriminan entre agentes externos para generar anticuerpos y por qué las células pueden generar anticuerpos contra el mismo organismo, como en la enfermedad de lupus, una enfermedad autoinmune.

El 21 de noviembre de 2020, la fda (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) dio una autorización de uso de emergencia de los anticuerpos monoclonales casirivimab e imdevimab para el tratamiento de la covid-19. Por supuesto, el costo de estos anticuerpos es bastante elevado, comparado con el costo de un antibiótico o un tratamiento antiviral.

Conclusión

Los anticuerpos monoclonales se emplean en numerosas aplicaciones médicas como terapia, diagnóstico e investigación. No obstante, se trata de un campo del conocimiento que está en constante evolución, por lo que algunos avances actuales deberán ser adaptados en el futuro para alcanzar un mayor desarrollo. Consecuentemente, se generan productos más específicos y eficientes a medida que la investigación avanza, lo que contribuye en diversas aplicaciones médicas, como es el caso de los anticuerpos utilizados para diagnosticar y combatir al virus sars-CoV-2.

Referencias

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• Murphy, K. y Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9.ª ed.). Garland Science/Taylor and Francis.

Agradecimientos

Se agradece el apoyo financiero de la dgapa-unam (Proyecto papiit in-208418) y del conacyt (Proyecto Fronteras 87163).

Recepción: 13/01/2021. Aprobación: 13/04/2021.

Resumen

Este artículo considera la generación de un tsunami tectónico y explica dos fenómenos importantes que ocurren cuando las olas se acercan a la costa. Uno de ellos es la compresión de las olas, un aumento en sus amplitudes y una disminución en su velocidad cuando un tsunami entra en aguas poco profundas cerca de la costa. Como resultado, la energía potencial de las olas y su poder destructivo aumentan. Otro fenómeno que se comenta en el artículo es el colapso de las crestas de las olas cuando llegan a la costa. Éste es un proceso físico complejo, característico de muchas olas del mar y del océano.
Palabras clave: tsunami, amplificación de las amplitudes de olas, colapso de las crestas de las olas.

Tsunami wave dynamics

Abstract

This article considers the generation of a tectonic tsunami and explains two important phenomena that occur when waves approach shore. One of the phenomena is the compression of the waves, an increase in their amplitudes and a decrease in their speed when a tsunami enters shallow waters near the coast. As a result, the potential energy of tsunami waves and their destructive power increase. Another phenomenon that is discussed is the collapse of the wave crests when they reach the shore. This is a complex physical process that is characteristic of many sea and ocean waves.
Keywords: tsunami, amplification of wave amplitudes, collapse of wave crests.

Introducción

Las olas en el agua pueden transportar una energía enorme y a menudo son la causa de la erosión de la costa y de la destrucción de los atracaderos y de los barcos en el mar. Las olas gigantes y los tsunamis producen una destrucción especialmente terrible. Pero la energía de las olas también se puede utilizar en beneficio del hombre, si se crea un dispositivo que le permita convertirla en energía eléctrica. Dichos dispositivos permitirían un uso más económico que las fuentes de energía no renovables, como el petróleo, gas y carbón.

El tsunami es uno de los fenómenos naturales más poderosos: una serie de olas marinas muy largas, capaces de cruzar todo el océano a velocidades comparables a la de un avión de pasajeros moderno. Son además catástrofes naturales que pueden causar considerables daños materiales y personales a los seres humanos. La posibilidad de describir este fenómeno y encontrar métodos de previsibilidad de cualquier tipo parece, por tanto, de interés no sólo para los meteorólogos, sino también para los gobiernos, los planes de evacuación o para la industria de seguros, etcétera.

Hasta la fecha, el tsunami más devastador ocurrió el 26 de diciembre de 2004, en el océano Índico, con un número aproximado de 250,000 víctimas (Kowalik et al., 2005; Levin y Nosov, 2016), el primer lugar de número de afectados entre todos los desastres naturales del siglo xxi. Años después, el tsunami que azotó el 11 de marzo 2011 en la costa de Japón provocó 18,453 víctimas humanas (Mori y Takahashi, 2012).

Un tsunami involucra un grupo de olas de gran energía y de tamaño variable, que se producen cuando se desplaza verticalmente hacia arriba una gran masa de agua por algún fenómeno extraordinario, por ejemplo, un terremoto, erupción volcánica, detonaciones submarinas, deslizamientos de terreno, desprendimientos de hielo glaciar, impacto de meteoritos y otros. Sin embargo, se calcula que 90% de los tsunamis son provocados por terremotos.

A diferencia de las olas oceánicas normales producidas por el viento o las mareas, que son generadas por la atracción gravitatoria del Sol y la Luna, un tsunami es generado por el desplazamiento de agua. Para que se origine uno, el fondo marino debe ser movido verticalmente de manera abrupta, de modo que una gran masa de agua del océano sea impulsada fuera de su equilibrio normal. Cuando esta masa de agua trata de recuperar su equilibrio genera olas. El tamaño del tsunami estará determinado por la magnitud de la deformación vertical del fondo marino, entre otros parámetros como la profundidad del lecho marino.

Aquí se describen las principales propiedades de la propagación de las olas de tsunami, así como la interacción de las olas con la zona costera. En particular, se explica el mecanismo de compresión de las olas, un aumento en sus amplitudes y una disminución en su velocidad al llegar a la costa. Las conclusiones del análisis cualitativo se ven confirmadas por los resultados analíticos obtenidos al resolver el problema de la llegada de una onda armónica a una costa inclinada. Por último, se discute el colapso de la cresta de la ola en la zona costera. Las conclusiones contienen los principales resultados.

Propiedades de propagación de olas de tsunami

La vida entera de una ola de tsunami se puede dividir en cuatro etapas sucesivas: 1) iniciación de olas; 2) movimiento a través de la inmensidad del océano; 3) interacción de la ola con la zona costera; 4) rompimiento de la cresta de la ola en la zona costera. Una onda armónica tiene además una serie de parámetros fundamentales (ver figura 1).

Figura 1. Parámetros fundamentales de la onda.

A diferencia de las olas oceánicas ordinarias, que tienen sólo 30 o 40 metros de largo, la longitud de olas de tsunami puede alcanzar cientos de kilómetros. Desde el punto de vista de la hidrodinámica, estas olas se clasifican como ondas de gravedad largas, ya que su longitud excede significativamente la profundidad del océano. Por lo tanto, al estudiarlas, incluso un océano profundo puede tratarse como agua poco profunda, y las ecuaciones de la hidrodinámica se utilizan en la aproximación de “aguas someras” (Skiba, 2009).

Si la longitud de la ola formada es menor que la profundidad del depósito, entonces, sólo la capa superficial participa en el movimiento de la ola. Por el contrario, un tsunami tectónico producido en un fondo oceánico desplazará toda la columna de agua desde el fondo hasta la superficie (ver figura 2). La fricción del agua contra el fondo se vuelve significativa. Las capas inferiores están fuertemente frenadas y no siguen el ritmo de las capas superiores. La velocidad de propagación de olas de tsunami está determinada sólo por la profundidad del agua H : u = √ g H (Pelinovsky, 1996), donde g = 9.8 m/s² es la aceleración de la gravedad terrestre. El desplazamiento vertical de la superficie del océano puede ser sólo de unas pocas decenas de centímetros, pero si ocurre en un océano lo suficientemente profundo, la velocidad de las olas será muy alta. Por ejemplo, la velocidad de la propagación de las olas será de 360 km/h si la altura es de 10³ m, de 720 km/h si la altura es de 4×10³ m, y de 800 km/h si la altura es de 5×10³. Por lo tanto, la energía transmitida a la ola será enorme.

Figura 2. Formación de un tsunami tectónico.

El período de las olas de tsunami (T) varía de varios minutos a varias horas. A partir del período de la onda y la velocidad de su propagación (u), puede calcularse la longitud λ = Tu = T √ gH . Una estimación simple basada en esta fórmula muestra que en mar abierto, la longitud de ola del tsunami puede variar de 20 a 2,000 km. Todos los tsunamis se caracterizan por una gran cantidad de energía que transportan, incluso en comparación con las olas más poderosas generadas por el viento. Su amplitud, y por lo tanto su energía, depende de la fuerza de los temblores, de qué tan cerca esté el epicentro del terremoto de la superficie del fondo y de la profundidad del océano en un área determinada. En mar abierto, incluso en el caso de eventos catastróficos, la amplitud suele medirse en decenas de centímetros y rara vez supera 1m. Sin embargo, en la fuente del tsunami, la amplitud del desplazamiento de la superficie del agua puede llegar a 10 m o más, lo que sigue siendo mucho menor que la profundidad del océano. La baja amplitud durante un largo período hace que la ola del tsunami en el océano abierto sea casi invisible para un observador a bordo de un barco o avión, ya que queda camuflada entre las olas superficiales.

Una característica importante que distingue a los tsunamis de otros fenómenos naturales es su capacidad para retener su potencial destructivo cuando se propagan a grandes distancias (hasta 10,000 km o más). Al propagarse en un océano con fondo plano, su amplitud disminuye en 1 / √r (donde r es la distancia del lugar de origen), que es la atenuación mínima posible desde el punto de vista de la ley de conservación de energía. Al mismo tiempo, a diferencia de las olas de tormenta ordinarias que capturan sólo las capas superficiales, en el caso de un tsunami, toda la columna de agua está involucrada en el movimiento desde la superficie hasta el fondo, lo que hace que sea un fenómeno catastrófico grandioso.

Interacción de las olas con la zona costera

El potencial destructivo de la ola aumenta, alcanzando su máximo cuando llega a la costa. En efecto, cuando un tsunami se acerca a la costa y la profundidad del océano H está disminuyendo, el agua poco profunda comprime la ola, y su longitud (la distancia entre las crestas) se reduce a menos de 20 kilómetros. Al mismo tiempo, la velocidad cae por debajo de los 80 kilómetros por hora porque y debido a la fricción contra el fondo, mientras que la altura de la ola aumenta bruscamente (Yeh et al., 1994).

Describamos brevemente lo que está sucediendo. La imagen aquí es simple: la parte delantera de la ola que emerge en aguas poco profundas desacelera bruscamente, la parte trasera la alcanza y la altura de la ola aumenta. La ola se comprime, su longitud se reduce, y la densidad en la ola se aumenta. Si descuidamos la pérdida de energía debido a la fricción del fondo y la viscosidad del agua, entonces, se conserva la suma de la energía cinética y potencial de la ola. Debido a la disminución de la velocidad de ola, su energía cinética (que es proporcional al cuadrado de la velocidad) disminuye, y parte de ella se convierte en energía potencial. Además, la energía potencial aumenta con la altura de ola (ya que es proporcional a la altura). En consecuencia, estos efectos aumentan la energía potencial. Como resultado, se crea una pared de agua con potencial destructivo, cuya altura puede alcanzar decenas de metros (en el rango de 3 a 30 m). A pesar de que una parte de la energía cinética también se gasta en superar la fuerza de fricción y se convierte en energía interna, la fuerza destructiva del tsunami sigue siendo enorme, lo que, lamentablemente, tenemos que observar periódicamente en varias regiones de la Tierra (ver imagen 1).

Imagen 1. Tsunami, 2004.

Excepto por los tsunamis muy grandes, la ola que se aproxima no se rompe, sino que parece un maremoto que se mueve rápidamente. Un tsunami fuerte puede incluir varias olas que llegan en unas pocas horas, con un intervalo de tiempo significativo entre las crestas de las olas. Además, la primera ola a menudo no es la más fuerte. El descuido o ignorancia de esta propiedad del tsunami a menudo conduce a la pérdida de vidas.

Salida de ola a costa inclinada: solución exacta

Supongamos que el fondo marino tiene la forma (ver la figura 3):

h_T (x) = { (H / L) x si 0 ≤ x ≤ L

h_T (x) = { H si x ≤ L

(1)

Consideremos una ola larga que tiene amplitud pequeña a y se acerca la costa desde mar abierto, teniendo en el punto extremo x = L la forma de onda armónica:

ξ (L, t) = A · cos (σ t + φ)

(2)

Supongamos que el fondo marino es moderadamente inclinado: H / L = tan ß &#187 ß, es decir el ángulo ß es pequeño. Usando un modelo hidrodinámico de “aguas someras”, Billingham y King (2000) encontraron la solución exacta (analítica) de este problema en términos de las funciones de Bessel (Zwillinger, 2003) (ver figura 4). A medida que la ola se acerca a la costa en x = 0, su amplitud crece y su longitud disminuye. Sin embargo, se debe notar que la aproximación de “aguas someras” no funciona cuando x es bastante pequeño y las olas se están rompiendo (ver la siguiente sección).

Figura 3. Una ola que llega a la costa inclinada.

Figura 4. Amplificación de la amplitud de onda y disminución de su longitud.

Colapso de la cresta de la ola en la zona costera

A diferencia de las olas de viento, cuando sólo vibra una capa de agua superficial, en el caso de las olas de tsunami, el agua se mueve hacia adelante y hacia atrás a lo largo de todo el espesor del océano, hasta el fondo. Es por eso que la topografía del fondo del océano es tan importante para su propagación. Tan pronto como la ola entra en aguas poco profundas (H disminuye de manera drástica), la velocidad desciende bruscamente: a una profundidad de 10 m, la velocidad es de sólo 10 m/s. Así, uno de los principales efectos de la llegada de una ola a costa es un aumento de su altura.

Ahora consideraremos el segundo efecto: el rompimiento de la ola (ver figura 5). Éste es un aspecto no lineal de las olas en aguas poco profundas.

Figura 5. Evolución del perfil de la ola del mar rompiendo.

En una forma simplificada, la imagen se ve así. Aquí la altura a entre la cresta y el valle de la ola debe entenderse como la profundidad local (ver figura 6). Esto significa que, en comparación con el valle (donde la velocidad es u = √ g H), la cresta tiene una velocidad más alta (u = √ g (H + a)) e intenta alcanzar el valle. En el momento en que la cresta alcanza el frente, se produce un colapso. Está claro que cuanto menos es la profundidad H, más fuerte es este efecto (ya que aumenta a al disminuir H).

Figura 6. Colapso de ola de tsunami al entrar en aguas poco profundas.

Además, la velocidad de la parte inferior de la ola se frena por la fricción del fondo del mar y el flujo inverso que aparece después del rompimiento de la ola anterior (ver figura 7). Por lo tanto, al acercarse a la costa, la parte superior de la ola no sólo se eleva, sino que también tiende a volcarse hacia adelante (ver imagen 2).

Figura 7. Zonas de la ola del mar rompiendo.

La mecánica de fluidos dicta que la estructura de las olas rompientes depende principalmente de la pendiente de la batimetría de la costa. Existen diferentes clasificaciones de olas rompientes (Carrier et al., 2003; Madsen y Schäffer, 2010).

Imagen 2. Rompimiento de la ola en la costa.

Conclusiones

En este artículo se vio que cuando un tsunami entra en aguas poco profundas cerca de la costa, la velocidad de las olas desciende bruscamente con la profundidad, su longitud disminuye (las olas se comprimen) y su amplitud aumenta. Como resultado, la energía potencial de las olas aumenta (ya que es proporcional a la altura de las olas), además, parte de la energía cinética de las olas (que es proporcional al cuadrado de su velocidad) también se convierte en su energía potencial y, por tanto, la fuerza destructiva de las olas aumenta. También se estudió un proceso no lineal que es característico de muchas olas del mar y del océano, a saber, el rompimiento de las crestas de las olas cuando llegan a la costa.

La energía de las olas del océano se puede utilizar para realizar trabajos útiles: generar electricidad, desalar agua y bombear agua a los tanques. La energía de las olas es una fuente inagotable de energía. Tener en cuenta este efecto también es importante en el diseño de estructuras de protección costera.

Referencias

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Recepción: 09/12/2020. Aprobación: 30/04/2021.

Resumen

Este artículo presenta algunas aportaciones del Premio Nobel de Economía Gary Becker (1992), quien estudió los incentivos económicos que pueden provocar diversos grados de incumplimiento normativo. Según Becker (1971), quien elige conductas criminales asigna, a partir de sus costos de oportunidad, un precio diferenciado a cada delito. Este artículo presenta algunas aplicaciones de la microeconomía a un problema social sumamente relevante: la criminalidad.
Palabras clave: incentivos, racionalidad, crimen, política, justicia.

Gary Becker’s Microeconomic Theory of Crime

Abstract

This article presents some contributions from the Nobel Prize winner in economics Gary Becker (1992), who studied the economic incentives that can cause varying degrees of regulatory noncompliance. According to Becker (1971), whoever chooses criminal behaviors assigns, based on their opportunity costs, a differentiated price to each crime. This article presents some applications of microeconomics to a highly relevant social problem: crime.
Keywords: incentives, rationality, crime, politics, justice.

Introducción

La ciencia económica debe a Gary Becker los primeros estudios del comportamiento humano fuera de la lógica de mercado. Sus investigaciones permitieron entender conductas que fueron consideradas, durante décadas, irracionales. Sin embargo, Becker encontró explicaciones económicas a tales comportamientos a través de un principio microeconómico fundamental: un criminal busca maximizar su utilidad sujeta a diversas restricciones. Su obra puede ser resumida en los siguientes términos:

1. Expandió el análisis microeconómico a fronteras vedadas para los economistas como la criminalidad, el respeto de las leyes, etcétera.
2. Estudió comportamientos como las adicciones o los crímenes.
3. Enriqueció los estudios económicos híbridos que conjuntan diferentes ramas de conocimiento humano, por ejemplo, la economía y el derecho.
4. Entre otras cosas, su obra nos permite entender por qué un delincuente prefiere o rechaza un crimen, además nos ofrece la posibilidad de predecir conductas delictivas.

A continuación, presentaré algunas aportaciones de la teoría microeconómica de este brillante e innovador economista, para después comentar algunas aplicaciones.

Desarrollo

Como comentábamos, Becker (1962) se interesó por aquellos comportamientos conformados por hábitos muy arraigados. Para estudiarlos partió de una hipótesis: sin excepción, el comportamiento humano está organizado por principios económicos. Por lo que la cultura o idiosincrasia no definen por qué una sociedad tiene mucha o poca criminalidad, produce abundante droga ilegal, y respeta o incumple las leyes.

Becker (1962) negó que la criminalidad pudiera ser explicada por la opresión social, en cambio, afirmaba que ésta y la pobreza son fenómenos independientes. En México, por ejemplo, estados del bajío como Guanajuato o Jalisco registran menores índices de pobreza que Oaxaca, pero tienen mayor criminalidad (coneval, 2020). Etiopía no es un país de criminales por ser una sociedad pobre, como tampoco lo es Vietnam (CountryProfile, 2021; numbeo, 2021). California no es un paraíso, aún si es una de las economías más ricas del planeta. De hecho, es uno de los lugares más peligrosos de los Estados Unidos (ccsce, 2021; Statista, 2020).

Según Becker (1962), lo que sí explica la criminalidad son los cálculos económicos que un delincuente realiza cuando ejecuta un crimen. Tal vez sepas que Pablo Escobar, uno de los más peligrosos narcotraficantes del siglo pasado, traficó sustancias ilícitas a Estados Unidos durante décadas, sin embargo, pocas veces nos detenemos ante un hecho un tanto intrigante: cuando Escobar traficaba droga no realizaba las mismas fechorías —más allá del tráfico de sustancias ilícitas— en EE.UU. que en Colombia. Cuando jugaba la Selección Nacional de Colombia, no así la estadounidense, gustaba de sus goles y jugadas, siendo indiferente a las victorias del equipo nacional estadounidense, sin embargo, cuánto dolor, sufrimiento y muerte provocó en la sociedad colombiana. Definitivamente, el daño que produjeron sus crímenes no tiene ninguna relación con la emoción con la que vivía los partidos de la selección colombiana ni este fervor deportivo con su comportamiento criminal.

Lo mismo podemos decir de los integrantes del Cártel de Sinaloa. Sus crímenes varían en función del país en el que se encuentren. Esto no es una paradoja, ni mucho menos una contradicción, evidentemente, tampoco una conducta atípica que debamos mandar al archivo de lo inexplicable: dependiendo del país en que se localice un criminal es el cálculo del precio que éste asigna a sus delitos. Así, lgunas aportaciones de Becker (1962) al entendimiento económico de la criminalidad son:

1. Las conductas criminales tienen racionalidad económica. Sorprendente, ¿no?
2. Cada criminal le asigna un precio diferenciado a cada crimen. ¿Vas entendiendo cómo ve el mundo un criminal?
3. Si un delito es mayor a los costos resulta “caro”…, ¡y no lo comete! Un criminal, solamente elige lo que le conviene, o sea, maximiza su utilidad.
4. Si el precio es mayor a los costos, elige llevarlo a cabo.
5. Si el precio es menor al costo, no realiza la fechoría.
6. Los criminales tienen pares ordenados de crímenes, algunos se complementan, otros son sustitutos, no es que elijan un crimen y otro no. Los delincuentes cometen felonías que tienen algún tipo de conexión, es decir, enfrentan precios relativos. Esto es, un crimen y su precio determinan el precio de otro crimen, que a su vez define el de un cuarto, lo que hace suponer una especie de matriz de precios de las actividades criminales que cada delincuente va definiendo según las elecciones delictivas que va prefiriendo. Esto permite explicar por qué Escobar, o cualquier otro delincuente comete ciertos delitos en determinado momento y por qué delega o rechaza otros. ¿Interesante, cierto?
7. Las normas morales son irrelevantes en el precio que un criminal le da a un delito. Si las normas morales de una persona son elevadas no cometerá transgresión alguna incluso si tuviera la garantía de no ser visto ni detectado de ninguna forma. La religión o la fe son importantes en el comportamiento económico de las personas, porque pueden enriquecer nuestros parámetros morales. También nuestras amistades nos dan un soporte o límite moral que condiciona nuestra conducta. Sin embargo, estos mecanismos de autorregulación no influyen en la lógica económica de un criminal. Lo que quiere decir que, suponiendo una canasta de dos delitos, A y B, un delincuente no toma en cuenta la moral para calcular el precio de ambos crímenes, simplemente, opta por el más conveniente. Definitivamente, si viviera, yo no sería amigo de Escobar, ¿y tú?
8. Los cálculos que sí son significativos para un criminal son: 1) probabilidad de aprehensión, 2) precio de otros crímenes, 3) costo de oportunidad de ese crimen, 4) beneficio de realizarlo. Una baja probabilidad de aprehensión y bajo costo de oportunidad inducen a un incremento de la criminalidad.
9. Para Becker (2009), el crimen, como actividad, se parece mucho a la carpintería. En ambos casos, se requiere del cálculo anticipado de costos y beneficios. A diferencia de otras actividades económicas que no pueden prever los beneficios, en las actividades criminales éstos sí pueden ser identificados, de hecho, son un incentivo para ejecutarlos.
10. Finalmente, la probabilidad de ser encarcelado establece, en gran parte, la elasticidad de la curva de oferta de un malhechor. Las variaciones del precio de los crímenes afectan su curva de oferta. Puede ser que un delincuente calcule ser aprehendido, pero si el sistema de justicia es poroso ponderará que, aun si es detenido, no será recluido, o será liberado en el corto plazo. Si esto ocurre de formas legales o ilegales es secundario, recordemos que esto ocurrió tanto con Escobar como con Joaquín Guzmán Loera. Ellos fueron apresados, pero también, debemos recordar, lograron escaparse del encarcelamiento. Ambos calculaban el precio de sus crímenes.

En ese mismo sentido, las aplicaciones de la teoría microeconómica de la criminalidad de Gary Becker son:

1. Una política inteligente contra el crimen consistiría en elevar el precio de cometerlo: sea en relación con otros, en la probabilidad de la aprehensión, en la imposibilidad de escapar de la prisión (legal o ilegalmente) o en la disminución del beneficio de realizarlo. ¿Razonable, cierto?
2. Si un malhechor encuentra cada vez más caro elegir un crimen, éste disminuirá su oferta. Como comentábamos, la oferta de un crimen es elástica; esto es, una variación en su precio incrementa o disminuye la oferta de ese delito en particular. A un criminal le resulta una decisión irracional, económicamente hablando, cometer una fechoría si su precio es mayor al beneficio esperado, porque perdería más de lo que ganaría. Si desea ganar X cantidad de dinero por el crimen A, pero esa cantidad no le asegurara salir de la cárcel si es aprehendido, no lo cometerá. Los maleantes buscan su beneficio y rechazan aquello que lo disminuye.
3. Si se da una conjunción favorable entre aprehensión, encarcelamiento seguro, bajo beneficio en relación con sus costes, imposibilidad de salir si se es arrestado y, en menor importancia, penas altas (sobre todo patrimoniales, más que carcelarias), los criminales enfrentarán altos precios en el mercado ilícito, por lo que preferirán no cometerlos, no porque no deseen realizarlos, sino porque les resultan perjudiciales. Esperar que un criminal tenga buena fe y que, gracias a ella, deje de ejecutar fechorías, no es realista. Es un error de apreciación que puede costar vidas humanas, altos índices de criminalidad, sufrimiento social, así como muchas familias con pérdidas irreparables.
4. Las personas de alto ingreso son más proclives a cometer crímenes, no al revés. Muchos políticos han ganado elecciones en la historia con esa falsa afirmación. ¿Interesante, no te parece? El precio de un crimen de una persona con alta capacidad económica puede evitar, por su poder económico, la posibilidad de ser detenido, encarcelado o cualquier combinación favorable. Mientras, el pobre no puede hacerlo. Lo que cambia los precios relativos de uno y otro. Quien tiene ingresos altos puede aprovechar un sistema de justicia poroso, encontrando “baratos” uno o varios delitos.
5. Una política criminal prudente sería concentrarse en grupos sociales de alto ingreso que pudieran elegir hacer uso de su poder económico para cometer diversas fechorías.
6. Un sistema de justicia ineficiente, que no distingue el justiciable sino el poder económico del delincuente, funciona en realidad como subsidio del crimen, incrementado su oferta.
7. No se debe criminalizar al pobre. La pobreza no es una variable relevante que explique la criminalidad. Lamentablemente, en muchos países, incluido el nuestro, este error ha definido diversos programas sociales.
8. Becker no afirmó que tener ingresos altos sea sinónimo de tendencias criminales, o que toda persona que tiene riqueza sea un maleante, tan sólo señalaba que el poder económico puede provocar la reducción del costo de oportunidad de una fechoría, incrementando sus beneficios. Buscó advertirnos que la conducta criminal es más común de lo que se pudiera suponer en estratos sociales altos que en los bajos.
9. Para Becker si el encarcelamiento es excesivamente largo, puede ser más costoso para la sociedad mantener al criminal en la cárcel que reparar el daño, lo cual es completamente ineficiente (pensemos en Holanda, en ese país, las cárceles están vacías, ¡vaya que ahí si entienden bien a Becker!). Por lo que además del encarcelamiento, se puede preferir como castigo, en crímenes patrimoniales, una multa patrimonial tan alta que el costo de ejecutarlo sea tan elevado que resulte irracional preferirlo. Las multas sin encarcelamiento pueden funcionar mejor que el mismo encarcelamiento. No necesariamente la reclusión es la mejor forma para evitar conductas criminales, a veces, una altísima multa patrimonial puede evitarlo de una manera más efectiva.
10. En el caso de delincuentes con bajo ingreso, el enfoque tiene que cambiar, es más conveniente que puedan acceder a educación o servicios médicos, como un tratamiento odontológico o medicinas para un familiar, que al reclusorio. Permitirles optar entre educación o cárcel, entre un crédito con supervisión vinculante para operar un negocio propio o ser recluido, puede ayudarlos más de lo que podemos imaginar. Esto es, si un delincuente necesitado económicamente puede escoger entre ingresar a la economía formal, a través de un crédito con tasas de interés bajas, supervisión jurídica y comercial, así como obligaciones para cumplirlas bajo pena de ser enviado al reclusorio si no las acata, durante períodos renovables de 10 años, producirá un verdadero cambio económico en sus incentivos y costos de oportunidad. Además, si a cada pago, el crédito se va incrementado, se estimula favorablemente la supresión de conductas criminales. Un criminal no cambia porque se le acuse con su madre o padre, o porque le ofrezcamos perdonarlo, esa “política” lo único que provoca es el aumento de las conductas delictivas. Para desincentivar ese tipo de conductas debemos cambiar los precios relativos de la criminalidad.

Conclusión

Movilizar el conocimiento de la ciencia económica resulta perentorio. Espero que nuestro país encuentre la conveniencia de organizar su política criminal con ayuda de la microeconomía. Elegir abrazos para combatir el crimen no solamente carece de evidencia empírica, es éticamente cuestionable porque lo que está provocando es que los precios relativos del crimen disminuyan.

Holanda tiene cárceles vacías porque los precios, en su mercado criminal, son altos. México, por el contrario, cuenta con reclusorios saturados, así como un sistema de justicia frágil que favorece a delincuentes con mayor capacidad económica, lo que se vuelve un círculo vicioso. Nos hemos acostumbrado a rebasar el número de crímenes en una continua espiral ascendente. Actualmente, enfrentamos los índices de criminalidad más altos de los últimos 25 años en desaparición, feminicidio, asesinato doloso, tráfico de personas, etcétera. Nuestro país no enfrenta esta problemática por su idiosincrasia, genética o gastronomía, como tampoco los holandeses viven en una sociedad con criminalidad prácticamente nula porque sean holandeses. En cada uno de estos países se viven condiciones de criminalidad diferenciadas porque el costo de oportunidad de los crímenes es bajo en un caso, en el de México, y sumamente alto en otro, el de Holanda.

Espero que, en algún momento del siglo xxi, dejemos de aceptar la criminalización de la pobreza, abogando por ofertas a delincuentes de bajos recursos para que elijan entre integración a la economía formal (a través de créditos, asesorías y supervisión) o reclusión, sin olvidar imponer precios superiores a criminales con alto ingreso, disminuyendo su patrimonio, no incrementándolo, en caso de que elijan cometer una trasgresión patrimonial. Con ese propósito escribí este artículo de divulgación.

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Recepción: 08/04/2021. Aprobación: 09/06/2021.

Resumen

En este artículo se presenta un nuevo uso para la tecnología de edición genómica crispr-Cas, cuyo desarrollo le permitió ganar el premio Nobel de Química 2020 a las doctoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. Esta herramienta no sólo permite modificar secuencias de adn, sino que también se puede utilizar como una prueba muy rápida y sensible para el diagnóstico clínico. Debido a la reciente pandemia, se ha generado un crecimiento exponencial de métodos para detectar sars-CoV-2, causante de la covid-19, entre los que destaca el uso de crispr-Cas. Esta tecnología nos permitió crear un ensayo rápido y económico que puede ser implementado fácilmente para aumentar el número de pruebas realizadas y así contribuir con un mejor control de la pandemia. Su papel en el diagnóstico molecular presenta gran potencial no sólo para detectar la presencia de virus y bacterias, sino incluso para diagnosticar enfermedades no infecciosas como el cáncer.
Palabras clave: edición genética, diagnóstico, detección, covid-19, sars-CoV-2.

CRISPR-Cas: a new tool to diagnose infectious diseases

Abstract

This article presents a new use of the crispr-Cas genomic editing technology, which allowed Jennifer Doudna and Emmanuelle Charpentier to win the 2020 Nobel Prize in Chemistry. This tool not only allows the modification of dna sequences but can also be used as a very rapid and sensitive test for clinical diagnosis. Due to the recent pandemic, there has been an exponential growth in methods to detect sars-CoV-2, among which crispr-Cas stands out. The use of this technology allowed us to create a rapid and inexpensive test that can be easily implemented to increase the number of tests performed and thus contribute to a better control of the pandemic. Its role in molecular diagnosis also has great potential not only for detecting the presence of viruses and bacteria but also to diagnose non-infectious diseases such as cancer.
Keywords: genetic edition, diagnosis, detection, covid-19, sars-CoV-2.

Premio Nobel

Figura 1. Dra. Emmanuelle Charpentier (izquierda) y Dra. Jennifer Doudna (derecha). Modificada de: Bianca Fioretti of Hallbauer, Duncan Hull y The Royal Society.

El pasado 8 de diciembre de 2020, la Dra. Jennifer Doudna tuvo una de las más importantes ceremonias de premiación en el lugar menos esperado: el patio de su casa.

Ese día, la destacada bioquímica, en compañía de sólo 11 personas, recibió el premio Nobel en Química 2020 por sus contribuciones en el desarrollo de un método para la edición genómica denominado crispr-Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-Cas) (Jinek et al., 2012).

La Dra. Emmanuelle Charpentier, co-ganadora de este premio recibió de manera muy similar el galardón en la embajada de Suecia en Berlín (NobelPrize.org, 2021; ver figura 1).

La ceremonia, a la que asisten representantes de la prensa, televisión y un grupo grande de invitados, tuvo que ser escueta y en línea por la pandemia covid-19. Esto no le quita un ápice a la importancia del premio de este año.

La herramienta crispr-Cas ha revolucionado no sólo la investigación encaminada a descubrir los importantes mecanismos básicos de la vida, sino que también ha abierto la posibilidad de modificar el genoma1 humano con fines diagnósticos y terapéuticos. Esta última posibilidad ha generado muchas expectativas y controversias, debido a cuestiones éticas fundamentales, como la posibilidad de modificar el genoma humano de manera heredable.

¿Qué es CRISPR-Cas?

crispr-Cas, también llamado cotidianamente como “tijeras genéticas”, es un método de defensa que tienen algunas bacterias para protegerse de los virus. Los virus han coexistido con las bacterias desde el principio de su evolución, por lo que no es de extrañar que en estas últimas exista un mecanismo para defenderse. Dada la coevolución de virus y bacterias, hay muchas variaciones de estos sistemas de defensa. crispr-Cas es, entonces, el sistema inmune de las bacterias. Debido a que se trata de organismos unicelulares, no pueden tener células especializadas para producir anticuerpos, por lo que la manera en que logran defenderse es creando un sistema que reconoce al invasor, copia una parte de su material genético y lo guarda en su propio adn.2 Si vuelve a haber contacto con el mismo virus, la bacteria lo reconoce gracias a esa información almacenada, y lo inactiva al cortar su material genético. Es decir, funciona como el antivirus de una computadora, pues busca un código de programación específico (adn viral) y copia una parte a su disco duro (adn), para poder reconocerlo si vuelva a aparecer, en cuyo caso lo destruye (crispr-Cas).

¿Cómo funciona?

Luego del primer contacto, la bacteria selecciona un fragmento de adn que le permita identificar al virus. El método que utiliza para guardar la información de los distintos virus implica la inserción del fragmento viral en su propio adn, en una región especial para ello. En esta región, y con el fin de mantener un “archivo” de las secuencias de los virus, la bacteria usa separadores entre ellas, que son secuencias cortas en palíndromo de adn,3 que se presentan en intervalos regulares. De ahí vienen las siglas de crispr (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Posteriormente, ante otra infección con el virus, la bacteria producirá una molécula de arn4 a partir de esta secuencia en palíndromo.

Otro componente importante del sistema crispr es la enzima5 denominada Cas (Crispr ASsociated protein). Esta enzima forma un complejo con el arn producido por el palíndromo, que ya previamente incorporó la bacteria, y con el fragmento de genoma del virus infectante, al que llamamos guía (ambas secuencias se reconocen ya que son complementarias). Al encajar perfectamente el arn guía con el adn del virus, la enzima Cas activa su función de nucleasa,6 que es el nombre que se le da a la actividad de realizar cortes en los ácidos nucleicos (adn o arn), y corta el adn viral en fragmentos, destruyéndolo y por ende evitando la infección en la bacteria (ver figura 2).

Figura 2. Sistema CRISPR-Cas9.

Una vista global

Un panorama de infinitas posibilidades se abrió ante la comunidad científica con el descubrimiento de este sistema, ya que permite reconocer cualquier secuencia de adn y cortar en ese sitio particular, para insertar una secuencia nueva en el corte o hacer mutaciones muy específicas.

Pensemos en una mutación que genera alguna enfermedad rara: con este procedimiento, que además resulta económico y muy eficiente, podríamos reparar el gen defectuoso. Este avance se puede realizar en el cuerpo adulto, pero también en embriones humanos. Esto último tiene fuertes implicaciones bioéticas, ya que se desconocen los posibles efectos colaterales y a largo plazo, así como la posibilidad de crear una modificación que afectará a todos los descendientes de la persona. Hasta ahora existen trabajos que permiten crear mutantes en algunos animales de laboratorio para ser usados como modelos de estudio de algunas enfermedades, así como trabajos iniciales en humanos, en donde se está estudiando la posibilidad de curar un tipo de ceguera.

Uso alternativo

Algo que ha recibido menos atención es el uso de la herramienta crispr-Cas para realizar diagnósticos moleculares con una sensibilidad enorme. Este sistema es tan flexible que nos permite utilizar diversas enzimas o modificaciones de éstas, abriendo un abanico gigantesco de posibles aplicaciones.

En este sentido, existe una familia de sistemas crispr-Cas derivadas de diferentes bacterias, que se dividen principalmente en dos clases. En la clase 1 encontramos a la Cas 6 y en la clase 2 encontramos a la Cas9, Cas12 y Cas13, que pueden reconocer adn (de doble cadena) y arn (de cadena sencilla), respectivamente (Koonin y Makarova, 2019; ver figura 3). Estas últimas son las más utilizadas como herramientas de edición. Las diferencias entre sus mecanismos han revolucionado el campo del diagnóstico molecular, dado a que es posible utilizarlas para detectar no sólo virus y bacterias, sino también enfermedades no infecciosas como el cáncer.

Figura 3. Sistema CRISPR-Cas.

El principio que se utiliza para el diagnóstico es básicamente el mismo: ambas enzimas cortan el fragmento deseado de adn o arn específico, luego de ser reconocido por el arn guía. La principal diferencia con Cas9 es que estas enzimas, al ser activadas, cortan de manera no específica todo el material genético que se encuentre cercano. Si al arn guía lo marcamos con una molécula “reportera”, que tenga fluorescencia, al ser cortada se liberará ésta, que emitirá una señal que podrá detectarse de diferentes maneras (ver figura 2). De esta manera, podemos detectar indirectamente secuencias de adn específicas.

Esta tecnología puede, entonces, utilizarse para detectar diminutas cantidades de adn en fluidos corporales o incluso en aguas residuales (Zhang, Kitajima, Whittle y Liu, 2017). Ejemplo de esto es la detección de fragmentos de adn mutado, provenientes de pacientes con cáncer, la detección rápida de organismos en el campo y de patógenos humanos, como malaria o zika. Un caso actual de mucho interés es su uso para detectar el virus de la covid-19 en aguas residuales de diversas ciudades, con el fin de determinar los niveles de la enfermedad y hacer un seguimiento en tiempo real.

Diagnóstico de SARS-CoV-2

Es curioso que la ceremonia de entrega del premio Nobel del 2020 haya tenido que ser en línea debido a la pandemia, porque justamente el desarrollo de la herramienta que les permitió a las doctoras Doudna y Charpentier obtener este premio puede ser utilizada para ayudar al mundo a salir de la emergencia sanitaria al usarla como herramienta de detección.

El virus causante de la covid-19, el sars-CoV-2, es un patógeno que está compuesto por arn, proteínas y una cápsula de la que emergen otras proteínas llamadas espiga por su forma afilada (spike en inglés), las cuales se encuentran en la superficie y le confieren al virus la apariencia de corona. Asimismo, estas mismas espigas le permiten infectar células humanas (Hu, Guo, Zhou y Shi, 2021) y son muy importantes en las vacunas contra este virus.

Durante la presente pandemia, se ha demostrado la utilidad del diagnóstico molecular de virus sars-CoV-2 mediante la prueba de rt-pcr7 cuantitativa (ver figura 4). Esta prueba ha permitido no sólo diagnosticar a los pacientes contagiados, sino llevar un control del número de infecciones y su distribución, para poder llevar a cabo las medidas de salud pública requeridas. Sin embargo, esta prueba tiene dos problemas principales: el costo y el tiempo requerido para realizarla. Con el fin de buscar alternativas, varios grupos de investigación han probado otras estrategias para solventar este problema, lo que ha llevado al uso de la técnica de crispr-Cas para detectar el virus de sars-CoV-2.

En nuestro grupo de investigación, buscamos paliar el problema del costo y tiempo de ejecución de la prueba de pcr mediante el uso de crispr-Cas (Garcia-Venzor et al., 2021). En primera instancia, nuestra intención fue eliminar la necesidad de extraer el arn del virus del hisopado (muestras tomadas de la garganta y parte posterior de la nariz) antes de realizar la prueba, dado a que el mayor costo y tiempo se generan durante este paso en la prueba convencional de rt-pcr. Tratamos varias aproximaciones para finalmente lograr detectar el arn del virus directamente de la muestra sin necesidad de hacer un paso de extracción del rna.

La prueba diseñada por nuestro grupo parte de una pequeña muestra nasal, a partir de la cual se libera el arn viral mediante calentamiento de apenas 25 minutos, lo que logra evitar el sistema de extracción usado en las pruebas actuales. Después, el arn liberado se convierte a una hebra de adn, para que sea más estable, y posteriormente se amplifica o multiplica una secuencia específica del virus, con el fin de obtener una cantidad suficiente para poder ser detectada después. Esta amplificación no utiliza la tecnología de la pcr, sino que se realiza mediante un sistema conocido como lamp,8 que es una técnica sumamente rápida en comparación con una pcr y con mayor eficiencia. Utiliza una única temperatura durante todo el proceso, por lo que no es necesario tener equipos sofisticados para realizarla, puede llevarse a cabo incluso en un baño maría,9 que mantenga la temperatura fija, lo cual resulta accesible pues se trata de materiales de cabecera en muchos laboratorios.

Figura 4. Sistema rt-pcr para detectar SARS-CoV-2.

Finalmente, el adn amplificado muchas veces se utiliza para detectar la presencia del virus mediante un sistema crispr/Cas12. En éste tenemos la enzima Cas12 previamente unida al arn guía, el cual tiene como blanco un gen particular del virus: el gen N. Este gen se ha utilizado en ambas pruebas, ya que su secuencia es específica de sars-CoV-2 y no se cruza ni con otro virus de la misma familia. Una vez que el complejo de Cas12-arn guía reconoce su secuencia blanco, se activa el dominio de nucleasa colateral. Este dominio comienza a cortar indistintamente moléculas de adn. El reportero mencionado anteriormente es un fragmento de adn, que contiene en un extremo una molécula fluorescente (llamada fluorocromo) y en el otro una molécula que lo neutraliza al absorber la luz emitida por el fluorocromo. Al cortarse este fragmento, el fluorocromo queda libre para emitir fluorescencia. Esto nos permite detectar la presencia del virus mediante la emisión de luz fluorescente, es decir con la emisión de un brillo verdoso que puede ser detectado a simple vista al incidir una luz azul sobre la muestra (ver figura 3).

Comentario final

crispr-Cas es una herramienta que se sigue explorando con la intención de buscar aplicaciones novedosas para resolver distintos problemas a nivel genómico. El uso de este sistema como método diagnóstico nos permite tener pruebas rápidas y económicas que pueden ayudarnos no sólo a mejorar el diagnóstico de enfermedades emergentes, sino a realizar un monitoreo epidemiológico más preciso y en tiempo real. En un futuro esperamos que sea posible realizar estas pruebas para las enfermedades infecciosas endémicas que aquejan a nuestra población, permitiendo destinar recursos económicos y materiales de manera focalizada y directa.

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Recepción: 25/02/2021. Aprobación: 21/04/2021.

Resumen

El descubrimiento de los bacteriófagos (virus come bacterias) está lleno de discusiones, ya que algunos autores consideran a Felix d’Herelle como su único descubridor oficial, debido a que pudo comprobar, en 1917, que esos entes totalmente diferentes a todos los que se conocían eran los responsables de la actividad lítica (acción destructiva). En contraste, otros autores proponen a Frederick W. Twort como su verdadero descubridor, ya que, en 1915, reportó una actividad lítica; sin embargo, no pudo determinar su origen. En este artículo se relatan las observaciones, planteamientos e ideas de dos personajes que fueron pilares en el descubrimiento de los bacteriófagos, virus que actualmente son considerados como una propuesta para combatir efectivamente enfermedades mortales de origen bacteriano.
Palabras clave: descubrimiento, bacteriófagos, Twort, d’Herelle.

Bacteriophages, the bacteria-eating viruses: the story of two scientific minds

Abstract

The discovery of bacteriophages (bacteria-eating viruses) is under discussion, some authors consider Felix d’Herelle as the only official discoverer of bacteriophages because he was able to prove, in 1917, that those entities, different from all known at the time, were responsible for lytic activity. In contrast, other authors propose Frederick W. Twort as the true discoverer, as, in 1915, he reported a lytic activity, even though he could not determine its origin. This article recounts the observations, proposals, and ideas of two individuals who were pillars in the discovery of bacteriophages, now being considered as tools to effectively combat deadly diseases of bacterial origin.
Keywords: discovery, bacteriophages, Twort, d’Herelle.

Introducción

La palabra bacteriófago proviene del francés bactériophage, vocablo formado por dos elementos griegos: bacteria + fagos, “que come bacterias”. Los bacteriófagos (también conocidos como fagos) son virus que infectan específicamente a bacterias, además de ser las entidades biológicas mas abundantes en el planeta tierra y encontrarse en diversos sitios, por ejemplo, en heces humanas y animales, suelo, agua, etcétera. Además, su ciclo de vida les otorga la capacidad de entrar en las bacterias patógenas (microorganismos que pueden causar enfermedades infecciosas), buscando el momento oportuno para destruirlas (Jamal et al., 2019; Dy et al., 2018).

El descubrimiento de los bacteriófagos representa uno de los avances más importantes para la medicina veterinaria y humana del siglo xx, ya que en la actualidad se les considera un eslabón en la evolución (Talavera-Gonzalez et al., 2021). De igual manera, juegan un papel muy importante en la naturaleza, pues la mantienen en equilibrio, combatiendo a las bacterias patógenas y con ello evitan que se desencadenen grandes epidemias de origen bacteriano (Salmond y Fineran, 2015). Dos grandes científicos están involucrados en su descubrimiento: Frederick W. Twort, quien planteó la hipótesis de un virus ultramicroscópico transmisible y con habilidad lítica (acción destructiva) sobre las bacterias, y Félix d´Herelle, quien afirmó, por primera vez, la presencia de un nuevo tipo de virus, que bautizó como bacteriófago, un ente transmisible y capaz de matar a las bacterias.

Frederick William Twort

Imagen 1. Frederick William Twort.

Nació en 1877 en un pueblo inglés llamado Camberley, Surrey (ver imagen 1). Su vida estuvo llena de alegrías, aventuras, frustraciones, incertidumbre, enojo y todo tipo de emociones que puede experimentar una persona en su quehacer científico.

Era el hijo mayor de un doctor, y quería seguir los pasos de su padre. Por ello, a los 16 años emigró a la ciudad de Londres para ingresar al hospital St. Thomas y dedicarse a la patología (rama de la medicina encargada del estudio de las enfermedades) (Duckworth, 1976).

En 1901 se trasladó al laboratorio de William Bulloch, donde comenzó a aportar bastos conocimientos al extraordinario mundo de la ciencia, mismos que fueron utilizados por diversos científicos especializados en microbiología (Thomas, 2014). Debido a su fama como uno de los mejores y más talentosos bacteriólogos de la región, ocupó el cargo oficial de director general del Instituto Brown, en 1909.

En este lugar se brindaban servicios de medicina veterinaria, y aunque no era un sitio idóneo para realizar investigaciones, debido a la insalubridad por la cercanía con los establos, fue allí donde Twort observó por primera vez a los bacteriófagos.

Reportó sus descubrimientos en el artículo: “An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses”, publicado en la revista The Lancet en 1915 (Duckworth, 1976; Thomas, 2014). En él, describe que a pesar de su intención de propagar el virus Vaccinia, utilizado para combatir el virus de la viruela, en sus cultivos sólo crecían colonias de Micrococcus, bacterias que habitan normalmente en la piel humana y también ligadas a enfermedades en pacientes con sistema inmunológico débil.

De manera sorprendente, se percató de que las bacterias se contaminaban de unas manchas de aspecto transparente y vidrioso, con actividad invasiva, de origen no bacteriano, que además tenían la habilidad de transmitirse por varias generaciones y su actividad desaparecía cuando las sometía a una temperatura superior a 60 °C. Asimismo, Twort observó que las manchas podían expandirse una vez que tocaban el cultivo de Micrococcus, lo que provocaba su completa destrucción. Lo describió así:

En su artículo, Twort planteó tres posibles causas por las que aparecían las enigmáticas manchas: 1) posible manifestación inusual del ciclo de vida de la bacteria, 2) acción de una enzima producida por la propia bacteria, la cual inducía a una autodestrucción y 3) virus ultramicroscópico. Desgraciadamente, Twort no pudo afirmar ni rechazar ninguna de sus hipótesis, a causa de los recortes financieros provocados por el inicio de la primera guerra mundial en 1914 (Duckworth, 1976; Keen, 2015; Twort, 1915).

Con la intención de poder continuar con los hallazgos de las manchas vidriosas y transparentes, en 1915, Twort se enlistó en el laboratorio del Cuerpo Médico del Ejército Real en Salónica (hoy Tesalónica), Grecia. Desafortunadamente, el objetivo primordial del laboratorio era realizar investigaciones de brotes epidémicos causados por la malaria (enfermedad parasitaria transmitida por mosquitos) y disentería (gastroenteritis causada por infección bacteriana o parasitaria), que estaban acabando con la vida de civiles y soldados. Durante su estancia en ese laboratorio, tuvo que luchar con las ideas arcaicas de los médicos ancianos, y desilusionado por la jerarquía médica del ejército sólo cumplió con su comisión y dos años mas tarde regresó al Instituto Brown (Duckworth, 1976).

En 1917, el científico Félix Hubert d’Herelle reportó a la academia francesa unas manchas con características idénticas a las que había observado Twort en 1915, y confirmó que eran provocadas por unos virus a los que bautizó con el nombre de bacteriófagos. Debido a este reporte, Twort se vio obligado a mandar una nota en 1921 y otra en 1925 a la revista The Lancet. En ambas manifestó que él había sido el primero en observar dicho fenómeno (Twort, 1921; Twort, 1925). En 1931, Twort fue nombrado profesor de bacteriología de la Universidad de Londres y murió el 30 de marzo de 1950.

Félix Hubert d’Herelle

Imagen 2. Félix Hubert d’Herelle (Service photo Institut Pasteur – Photothèque, 1905).

Félix Hubert d’Herelle fue un microbiólogo franco-canadiense, que nació el 25 de abril de 1876 en Montreal, Canadá, y murió en París el 12 de febrero de 1949 (Duckworth, 1976; ver imagen 2). A los 17 años viajó a Inglaterra para aprender inglés y a los 18 a Alemania para asistir a la Universidad de Bonn (Duckworth, 1976; Lozano, 2007). El 11 de julio de 1893 se casó con Marie Caire, hija del cónsul francés de Estambul y en ese mismo año se integró al ejército francés, pero debido a la pasión e interés que sentía por la bacteriología desertó el año siguiente. En 1897 viajó a Quebec, Canadá, para establecer un laboratorio y comenzar algunos experimentos, lo que relata en su biografía: “era hora de que yo tomara algunas decisiones: la conclusión fue que era más sabio regresar al país donde nací… Además, siempre estaba pensando en la bacteriología, así que a mi llegada establecí un laboratorio y comencé a experimentar” (Summers, 2016).

En 1908 fue contratado por la Secretaría de Fomento del Gobierno Mexicano y después de pasar por un torbellino de conflictos, entre ellos las luchas políticas por el poder y el control, instaló su laboratorio en la hacienda de Chochoh, municipio de Tixpéhual, Mérida, Yucatán. En esta hacienda se le asignó la tarea de obtener alcohol a partir de residuos de sisal (Agave sisalana), para lo cual tuvo que diseñar una maquina especial en París a expensas del gobierno mexicano.

A su regreso a México, el gobierno le ofreció la dirección de la planta destiladora, pero d’Herelle no aceptó el cargo, ya que su intención era integrarse al Instituto Pasteur. Al respecto, en su autobiografía, expresa lo siguiente: “mi misión oficial estaba terminada, el ministro me pide quedarme en calidad de director de la nueva destiladora, pero no siento ninguna vocación por semejante trabajo, ya que no se trataba de hacer investigación, por lo tanto, ya no me interesaba” (Lozano, 2007). A pesar del rechazo de la dirección, d’Herelle decidió quedarse en México un tiempo más para realizar estudios de erradicación de la plaga de langostas que había invadido los plantíos de la hacienda Chochoh (Sulakvelidze, 2001; Lozano, 2007; Lobocka y Szybalski, 2012). Su estudio culminó con la publicación: Sur une épizootie de nature bactérienne sévissant sur les sauterelles au Mexique, en 1911 (Lozano, 2007). Posteriormente, continuó con sus investigaciones en langostas en América del Sur y África del Norte, donde se percató de algunas anomalías en cultivos bacterianos, que consistían en la aparición de manchas claras en forma circular con un diámetro de 2-3 mm, pero a pesar de que las recolectó y las quiso mirar en el microscopio, no logró observar nada y supuso que era algo suficientemente pequeño que había atravesado el filtro.

En agosto de 1915, un brote de disentería hemorrágica estaba acabando con las tropas francesas en Maisons-Laffitte, París (Lobocka y Szybalski, 2012) y varios pacientes arribaron al hospital del Instituto Pasteur, los cuales fueron atendidos y estudiados por Félix d’Herelle. Durante sus investigaciones, realizó filtrados de Shigella (bacteria causante de diarrea sanguinolenta), provenientes de las heces de pacientes enfermos, con la intención de sintetizar una vacuna para combatir el brote. Fue durante esta estancia cuando d’Herelle mandó, en 1917, la nota “Sur microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques” a la Academia Francesa de Ciencias, en la que describe el proceso del aislamiento de un microbio invisible, proveniente de las heces y orina de pacientes con disentería en recuperación; además describió que este microbio combatía exclusivamente a Shigella. Fue en ese texto donde introdujo, por primera vez a la comunidad científica, el término bacteriófago obligado (Lobocka y Szybalski, 2012): “este microbio real es un bacteriófago obligado; su parasitismo es estrictamente específico, se limita a una sola especie en un momento dado” (d´Herelle, 1917).

A partir de que d’Herelle describió este hallazgo, desarrolló una amplia gama de publicaciones, en las que trató todo tipo de investigaciones en bacteriófagos. Una de las más importantes se publicó en 1922: The Bacteriophage: Its role in immunity, donde propuso la idea de utilizar a los bacteriófagos para prevenir y curar enfermedades bacterianas (Salmond y Fineran, 2015; d´Herelle, 1922).

De igual manera, en The Bacteriophage, de 1949, d’Herelle relata la capacidad destructiva de los bacteriófagos de la siguiente manera: “otro pensamiento vino a mí. Si esto es cierto, probablemente, ocurrirá lo mismo en el enfermo. En su intestino como en mi tubo de ensayo, los bacilos de disentería se habrán disuelto bajo la acción de su parásito. Ahora debe ser curado” (Kropinski, 2006). En esta misma publicación describe el momento en que observó resultados positivos en su experimentación:

Imagen 3. Ilustración de un bacteriófago T4 (Adenosina, 2009).

A pesar de que por mucho tiempo d’Herelle portó la capa y estandarte del descubrimiento de los bacteriófagos y reunió suficientes argumentos para su aplicación en la clínica humana (Kutateladze, 2015), se le negó el crédito de su descubrimiento. Se le obligó a reconocer que no había sido el primero en descubrirlos, incluso muchos autores sugieren que d’Herelle no fue honesto cuando negó tener conocimiento alguno de los trabajos realizados anteriormente por Twort. Por todo ello, la comunidad científica adoptó el nombre de fenómeno de Twort – d’Herelle y más tarde el de fenómeno del bacteriófago (Sulakvelidze, 2001; Duckworth, 1976).

Desafortunadamente, las investigaciones en fagos se vieron estancadas por diversos factores, como el descubrimiento de la penicilina a cargo de Alexander Fleming en 1928. Sin embargo, en Rusia, Georgia y Polonia se continuaron con investigaciones fágicas, y en la actualidad estos países son considerados como líderes en opinión y aplicación de la fagoterapia (uso de los fagos para tratar una enfermedad bacteriana) en clínica humana y animal (Kutateladze y Adamia, 2010).

Conclusiones

A más de 100 años de la introducción de los bacteriófagos en la comunidad científica, aún existe la incógnita: ¿quién es el verdadero descubridor? La paternidad de este hecho no se libera de controversias, y a pesar de que aún se desconocen muchos aspectos de los bacteriófagos, día con día, desde su descubrimiento, se han ido posicionando como candidatos para hacer frente a una posible pandemia provocada por bacterias multirresistentes (resistentes a múltiples antibióticos).

Actualmente, el uso de los fagos es megadiverso: se aplican para curar enfermedades bacterianas que los antibióticos no pueden curar, como aditivos en alimentos de mascotas, para ampliar la vida útil de productos comestibles, como herramienta de diagnóstico bacteriano, etcétera. Además, están involucrados con el descubrimiento de crispr (un sistema de edición genética controlada). Los autores del presente artículo honran a las dos mentes científicas que, a pesar de las dificultades y situaciones de conflicto de su época, aportaron nuevos conocimientos, de valor inigualable, a la medicina y a la comunidad científica.

Referencias

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Recepción: 12/9/2018. Aprobación: 4/10/2018.