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Combatiendo el cáncer con productos de origen marino
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Introducción

El mundo de los productos naturales es sumamente interesante. Estos son el fruto de millones de años de trabajo de la maquinaria biosintética de los seres vivos y del filtro de la selección natural. Otro de los atractivos de este campo radica en el interés farmacológico que pueden tener estos compuestos, tan complejos y diseñados para una función ecológica concreta.

La necesidad de desarrollar fármacos para controlar enfermedades nuevas y combatir los microorganismos resistentes a los medicamentos ya existentes ha impulsado la exploración de los océanos por numerosos científicos. Se han realizado múltiples esfuerzos por aislar los metabolitos de nuevos organismos marinos.

Productos de origen marino

La vida empezó en el mar hace más de 3.600 millones de años por lo cual los organismos marinos han desarrollado durante más tiempo procesos de adaptación al medio, en un ecosistema mucho más hostil que el terrestre. Esto significa que poseen mecanismos biológicos complejos para sobrevivir, a menudo expresados en la capacidad para producir poderosísimas sustancias químicas para defenderse. Gran parte de los compuestos que se encuentran en estos organismos marinos tienen un potencial farmacéutico como fuente novedosa y alterna en el tratamiento del cáncer. Figura 1.

 Organismos marinos fuente de sustancias químicas
Figura 1. Organismos marinos fuente de sustancias químicas.

Algunos de los productos de origen marino que se tienen en estudio o comercialización en la lucha contra el cáncer se muestran a continuación (Tabla 1) [5]:

Tabla 1. Fármacos de origen marino usados contra el cáncer



Una alternativa a la extracción directa del producto de los organismos marinos para su estudio farmacológico y posterior comercialización está en el desarrollo de diferentes rutas de preparación, que permitirán obtener los productos de una manera más rápida y eficaz.

El cáncer

El cáncer es un crecimiento acelerado, desordenado y descontrolado de las células mutadas genéticamente en un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, a otros tejidos sanos del organismo. Las principales características de estas células son: capacidad de crecimiento autónomo, evasión de muerte celular y metástasis. [4] Los factores que intervienen en su desarrollo y evolución son tan numerosos como los tipos de cáncer que se conocen.

Según la Organización Mundial de la salud, [9] “el cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo; en 2008 causó 7,6 millones de defunciones (aproximadamente un 13% del total). Además se prevé que las muertes por cáncer sigan aumentando en todo el mundo y alcancen la cifra de 13,1 millones en 2030.” Es probable que el setenta por ciento de estas muertes ocurran en países en vías de desarrollo porque no están preparados para afrontar la carga económica y social que representa el aumento de la incidencia del cáncer. En la próxima década se prevé que el cáncer ocupe el primer puesto en la lista de las causas de muerte más habituales.

Hay técnicas para el tratamiento de tumores malignos, como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. La quimioterapia consiste en el empleo de sustancias químicas antitumorales, obtenidas en su mayoría de productos naturales. El tratamiento con productos naturales de origen marino tiene un costo elevado debido a la dificultad de extracción y aislamiento de los mismos. Por otro lado, la resistencia de ciertos tipos de cáncer a los tratamientos antitumorales ha generado interés por el descubrimiento urgente de nuevas sustancias con estructuras y mecanismos de acción innovadoras para conseguir un tratamiento más eficaz contra esta enfermedad.

Telómeros

En estudios realizados se ha establecido que los mecanismos que cuentan las divisiones celulares son los telómeros (del griego telos, “final” y meros, “parte”). Los telómeros humanos son estructuras nucleoproteícas esenciales situadas en los extremos de los cromosomas (Figura 2) y están compuestos por varios centenares de repeticiones de una secuencia asociada a las proteínas denominada: 5’-TTAGGG-3’ [1].

 Organismos marinos fuente de sustancias químicas
Figura 2. Ubicación de los Telómeros en los cromosomas.

Los telómeros distinguen entre los extremos naturales de los cromosomas y puntos de ruptura, y estabilizan a los cromosomas frente a problemas de degradación o de recombinación ilegítima. La erosión sucesiva de los telómeros en cada división celular resulta finalmente en la pérdida de su capacidad para proteger los extremos de los cromosomas y en la pérdida del material genético.

Rol de la telomerasa en el proceso de cáncer

En estudios recientes se ha observado que la telomerasa (una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con una capacidad denominada “actividad polimerasa”) juega un papel muy importante en el cáncer, ya que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa. También se observó que niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor. [11]

Hipótesis de la actividad de la telomerasa en la inmortalización celular
Figura 3. Hipótesis de la actividad de la telomerasa en la inmortalización celular.
La telomerasa está activa en células que necesitan mantener intacta la longitud de los telómeros, que son, básicamente: las células germinales (células reproductoras del cuerpo, esperma y óvulos), las células embrionarias y las células proliferativas de tejidos renovables como los linfocitos. No obstante, la actividad de la telomerasa está reprimida en la mayoría de células somáticas normales (células que forman el conjunto de tejidos y órganos de un ser vivo) y, como consecuencia, las células pierden longitud en sus telómeros a medida que se dividen hasta que entran en un estado de envejecimiento celular (fase de mortalidad M1). El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada. En este punto puede ser que las células entren en crisis (estado de muerte M2) y se genere gran inestabilidad genética. Algunos clones pueden activar la telomerasa y estabilizar a los cromosomas provocando la formación de células malignas. (Figura 3) La observación de que las células tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que la reactivación de la enzima puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibición podría suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer.

Inhibición de la telomerasa

Los telómeros son una región muy rica en guaninas (G, Figura 4a). Estos fragmentos adoptan una conformación intramolecular G-cuadruplex in vivo (Figura 4b). La formación de estas estructuras secundarias en los telómeros conduce a una inhibición de la telomerasa. [7 ] Por esto, la estabilización o la formación de estas estructuras G-4 representan una atractiva alternativa para la inhibición de la telomerasa y, en este sentido, una interesante estrategia para la lucha contra el cáncer.

Inhibición de la telomerasar
Figura 4. a) Representación de tétradas de guaninas b) Formación de una estructura intramolecular G-cuadruplex c) Telomestatina
La principal estrategia consiste en diseñar inhibidores de telomerasa que se dirijan directamente a la enzima con el objetivo de bloquear la interacción entre la enzima y los telómeros. Dado que la enzima utiliza sólo el extremo de los telómeros como sustrato para alargarlos, si se secuestra el sustrato de la telomerasa, se podría inhibir la enzima.

Compuestos con actividad antitumoral

Recientemente se han estudiado diferentes estructuras que poseen gran similitud con las estructuras G-cuadruplex. Una de éstas es la telomestatina (Figura 4c), que fue aislada del microorganismo Streptomyces anulatus y posee potente actividad como inhibidor de la telomerasa. [3] Muyong y colaboradores [8] manifestaron que existe una gran similitud entre la telomestatina y la estructura G-cuadruplex, por lo que es posible que este heterociclo de tamaño medio se una o intercale en la superficie de las estructuras G4. Sugerimos que la inhibición de la telomerasa se debe a que la telomestatina puede facilitar la formación de estructuras G-cuadruplex o estabilizar las estructuras existentes.

La actividad desarrollada en torno a la estructura G-cuadruplex se interesa en encontrar productos con gran similitud estructural y por lo tanto posibles inhibidores de la telomerasa.

Un nuevo péptido cíclico de origen marino llamado IB-01211 se aisló de una variedad de microorganismo derivado de la cepa ES7-008. [10] Este nuevo ciclopéptido y algunos de sus análogos reportados presentan una actividad citotóxica importante contra algunos tumores celulares. [2] Por otra parte se demostró que el YM21639, que fue aislado del microorganismo Streptomyces nobilis, tiene actividad citotóxica en células cancerígenas de matriz. [12]

Compuestos con actividad antitumoral
Figura 5. Compuestos con actividad antitumoral
Actualmente se está intentando descubrir moléculas o familias de compuestos orgánicos naturales que puedan tener aplicación terapéutica.

Conclusión

Uno de los objetivos de la investigación química es el estudio de nuevos productos que nos permitan avanzar en la lucha contra las diferentes enfermedades que atacan a nuestra sociedad. Los productos de origen marino han demostrado ser una excelente fuente de nuevos fármacos. Por la relevancia de estos compuestos, que poseen anillos de oxazol y tiazol en su estructura, es interesante encontrar productos con gran similitud estructural. Es por esto que, a lo largo de los años, en todo el mundo se han desarrollado amplios programas de química dedicados al desarrollo de nuevos métodos de síntesis y al estudio de los mecanismos de actuación para entender las bases estructurales de su bioactividadfin

Bibliografía

[1] ARVELO F.; Morales Álvaro. “Telómero, Telomerasa y Cáncer” Acta Científica Venezolana, 55, (2004): 288-303.

[2] HERNÁNDEZ, D.; Altuna, M.; Cuevas, C.; Aligue, R.; Albericio, F.; Alvarez, M. Synthesis and Antitumor Activity of Mechercharmycin A Analogues. J. Med. Chem. 51, (2008): 5722-5730.

[3] GOMEZ, D.; Paterski, R.; Lemarteleur, T.; Shin-ya, K.; Mergny, J-L.; Riou, J-F. “Interaction of Telomestatin with the Telomeric Single-strand Overhang” J. Biol. Chem. 279, (2004): 41487-41494.

[4] HANAHAN, D.; Weinberg, R.A. “The Hallmarks of Cancer” Cell, 100 (2000): 57-70

[5] MAYER, A.M.S.; Glaser, K.B.; Cuevas, C.; Jacobs, R.; Kem, W.; Little, R.D.; McIntosh,J.M.; Newman, D.J.; Potts, B.C.; Shuster, D.E. “The odyssey or marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective” Trends in Pharmacological Sciences, 31 (2010): 255-265

[6] (a) MAYER, A.M.S.; Rodríguez, A.D.; Berlinck, R.G.S.; Fusetani, N. “Marine pharmacology in 2007-8: Marine compounds with antibacterial, anticoagulant, antifungal, anti-inflamatory, antimalarial, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the inmune and nervous sytem and other miscellaneous mechanisms of action” Comparative Biochemistry and Physiology, Part C, 153, (2001): 191-222.

(b) MAYER, A.M.S.; Rodríguez, A.D.; Taglialatela-Scafati, O.; Fusetani, N. “Marine Pharmacology in 2009–2011: Marine Compounds with Antibacterial, Antidiabetic, Antifungal, Anti-Inflammatory, Antiprotozoal, Antituberculosis, and Antiviral Activities; Affecting the Immune and Nervous Systems, and other Miscellaneous Mechanisms of Action” Mar. Drugs, 11, (2013): 2510-2573.

[7] MERGNY, J-L.; Riou, J-F.; Mailliet, P.; Teulade-Fichou, M-P.; Gilson, E. “Natural and pharmacological regulation of telomerase” Nuclei Acids Res. 30, (2002): 839-865

[8] MU-YONG K.; Vankayalapati H.; Shin-ya, K.; Wierzba, K.; Hurley, L. H “Telomestatin, a Potent Telomerase Inhibitor that Interacts Quite Specifically with the Human Telomeric Intramolecular G-Quadruplex” J. Am. Chem. Soc. 124, (2002): 2098-2099

[9] Organización mundial de la salud, “Cáncer” Nota descriptiva N°297, Febrero de 2012 [consulta: 20 de agosto del 2012].

[10] ROMERO, F.; Malet, L.; Cañedo, M. L.; Cuevas, C.; Reyes, J. “New cytotoxic depsipeptides” WO 2005/000880 A2, 2005

[11] SABATIER, L.; Ricoul, M.; Pottier, G.; Murnane, J.P. “The Loss of a Single Telomere Can Result in Instability of Multiple Chromosomes in a Human Tumor Cell Line” Mol. Cancer Res, 3, (2005): 139-150.

[12] SOHDA, K.; Nagai, K; Yamori, K.; Suzuki, K.; Tanaka, A. “YM-216391, a Novel Cytotoxic Cyclic Peptide from Streptomyces nobilis” J. Antibiot, 58, (2005): 27-31.

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2013 Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons
Delia Hernández Romero
Profesor investigador de la Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Veracruzana, Campus Orizaba Veracruz.

Delia Hernández Romero Obtuvo el grado de Químico Farmacéutico Biólogo por la Universidad Veracruzana, después se tituló como Doctora en la Universidad de Barcelona, España con la tesis: “Estudio de Métodos Sintéticos para la Preparación de Productos Naturales con Azoles Concatenados” con beca doctoral del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte de España. Cuando finalizó la tesis doctoral ingreso a trabajar como investigador en el Parque Científico de Barcelona, donde permaneció trabajando durante 4 años. Actualmente trabaja en la Universidad Veracruzana como profesor investigador impartiendo clases a nivel licenciatura y maestría. Las líneas de investigación en las que trabaja están dedicadas a la síntesis de productos con actividad biológica.

Ha publicado 6 artículos en artículos de revistas internacionales y ha participado en congresos a nivel internacional.

Esmeralda Sánchez Pavón
PTC Titular C de la Facultad de Ciencias Químicas-UV

Esmeralda Sánchez Pavón Obtuvo el grado de Químico Industrial por la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Veracruzana, después se titulo como Maestro en Ciencias en Química Bioorgánica en la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas-IPN. Realizó estudios de Doctorado en Química en la Universidad de Alcalá, en Alcalá de Henares, Madrid-España. Se titulo con la Tesis: “N-iluros y N-aminidas de cicloimonio: Aplicaciones sintéticas y obtención de nuevas heterobetaínas”

Es profesor Titular C en la Facultad de Ciencias Químicas de la UV (zona Córdoba-Orizaba) en la que ha impartido diversas materias a nivel Licenciatura y Maestría, ha sido coordinadora de la Academia de Química del programa educativo Químico Farmacéutico Biólogo. Pertenece al CA “Química de productos con Actividad Biológica”.

Participó en la creación del posgrado en la Facultad de ciencias Químicas de la UV “Maestría en Ciencias en Procesos Biológicos”

Ha publicado 6 artículos en memorias en extenso en Congresos Nacionales e Internacionales y 5 artículos en revistas indexadas.

Ha realizado proyectos de investigación relacionados a la química de nitroimidazoles. Así, también ha participado en diversos proyectos con otros CA y con grupos de Investigación de alto nivel.

María Elizabeth Márquez López
Responsable del LADISER Química Orgánica y Biotecnología

Obtuvo el título de Químico Industrial por la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Veracruzana, después obtuvo el grado Maestro en Ciencias (Química Orgánica) por la Universidad Nacional Autónoma de México con la tesis: “Síntesis de Buflomedil”.

Es profesor de tiempo completo titular “B” en la Facultad de Ciencias Químicas de la UV en la que ha impartido diversas experiencias educativas en los programas educativos de Químico Farmacéutico Biólogo, Química Industrial, Ingeniería Química y Química Agrícola.

Ha participado en diversos proyectos entre los que se encuentran: “Desarrollo de tecnología tribológica y de nuevos materiales, que reduzcan el desgaste en piezas mecánicas y la contaminación ambiental”, “Estudio fitoquímico de plantas con posible actividad biológica del Estado de Veracruz” y “Síntesis Químico-Enzimática de compuestos orgánicos ”.

HERNÁNDEZ Romero, Delia; Esmeralda Sánchez Pavón y María Elizabeth Márquez López "Combatiendo el cáncer con productos de origen marino" Revista Digital Universitaria [en línea]. 1 de septiembre de 2013, Vol. 14, No.9 [Consultada:]. Disponible en Internet: <http://www.revista.unam.mx/vol.14/num9/art33/index.html> ISSN: 1607-6079.

Combatiendo el cáncer con productos de origen marino

Delia Hernández Romero, Esmeralda Sánchez Pavón, María Elizabeth Márquez López

Desde los últimos años, la obtención de fármacos procedentes de organismos marinos se ha convertido en una de las líneas más interesantes en el desarrollo de nuevos tratamientos, principalmente antitumorales, aunque también antiinflamatorios, antivirales, antibacterianos, etc. [6] Los avances en este campo de investigación se obstaculizan por las particularidades del medio marino o el hecho de que estos compuestos sólo se pueden obtener en cantidades mínimas. Sin embargo, también se ponen de manifiesto con la presencia de dos fármacos en el mercado, Yondelis y Ziconotide [5], derivados de productos naturales marinos. Además, hay un número considerable de otros productos que se encuentran en fases clínicas. Una alternativa al aislamiento directo del producto natural para su estudio farmacológico y posterior comercialización consiste en el desarrollo de diferentes rutas sintéticas que permitan obtener estos productos de una manera más rápida y eficaz.

Palabras clave: Antitumorales, quimioterapia, fármacos, sustancias químicas, telomerasa.